Giải Nobel Y học: Hệ miễn dịch có thể tham gia điều trị ung thư không?

Giải thưởng được trao “cho khám phá về liệu pháp ung thư bằng cách ức chế điều hòa miễn dịch âm tính”, Hội đồng giải Nobel cho biết.

Liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch nhắm vào các protein được tạo ra bởi một số tế bào miễn dịch, cũng như một số tế bào ung thư. Các protein có thể ngăn không cho hệ thống bảo vệ tự nhiên của cơ thể tiêu diệt các tế bào ung thư.

Liệu pháp được thiết kế để loại bỏ “phanh hãm” protein này và cho phép hệ thống miễn dịch tham gia cuộc chiến chống ung thư nhanh chóng hơn.

Hai nhà miễn dịch học, James Allison của Mỹ (ảnh) và Tasuku Honjo của Nhật Bản,đoạt giải Nobel Y học năm 2018 cho nghiên cứu đã cách mạng hóa việc điều trị ung thư

Hai ông được vinh danh “vì đã khám phá ra liệu pháp điều trị ung thư bằng cách ức chế điều hòa miễn dịch âm tính”, Hội đồng Nobel cho biết. Trong Ảnh là Giáo sư Tasuku Honjo, Đại học Kyoto.

GS. Allison đã nghiên cứu một protein đóng vai trò như một “phanh hãm” hệ thống miễn dịch và khả năng giải thoát “phanh hãm” này.

Còn GS. Honjo đã khám phá ra một protein mới trên các tế bào miễn dịch và cuối cùng phát hiện ra rằng nó cũng hoạt động như một phanh hãm.

"Các liệu pháp dựa trên phát hiện của ông đã chứng minh hiệu quả ấn tượng trong cuộc chiến chống ung thư", hội đồng ở Stockholm cho biết trong một tuyên bố.

Giải phóng tiềm năng của các tế bào miễn dịch để tấn công ung thư đang trở thành một cách điều trị khác cùng với phẫu thuật, xạ trị và thuốc.

Hiện có nhiều cách tiếp cận để điều trị ung thư, bao gồm phẫu thuật, xạ trị và các chiến lược khác. Một số giải pháp đã từng được nhận giải Nobel như điều trị hoóc-môn cho ung thư tuyến tiền liệt (Huggins, 1966), hóa trị (Elion và Hitchins, 1988), và ghép tủy điều trị bệnh bạch cầu (Thomas 1990). Tuy nhiên, ung thư giai đoạn muộn vẫn còn vô cùng khó khăn để điều trị, và rất cần có những chiến lược điều trị mới.

Vào cuối thế kỷ 19 và đầu thế kỷ 20, đã xuất hiện quan điểm cho rằng hoạt hóa hệ miễn dịch có thể là một chiến lược để tấn công các tế bào khối u. Một số nỗ lực đã được thực hiện để gây nhiễm vi khuẩn cho bệnh nhân nhằm kích hoạt hệ thống phòng thủ. Những nỗ lực này chỉ có tác dụng khiêm tốn, nhưng một biến thể của chiến lược này được sử dụng ngày nay trong điều trị ung thư bàng quang.

Các chuyên gia thừa nhận cần có thêm những kiến ​​thức. Nhiều nhà khoa học tham gia những nghiên cứu cơ bản mạnh mẽ và phát hiện ra những cơ chế nền móng điều chỉnh miễn dịch và cũng cách hệ miễn dịch có thể nhận diện tế bào ung thư. Song bất chấp những tiến bộ khoa học vượt bậc, nỗ lực phát triển các chiến lược mới có thể khái quát hóa để lại chống ung thư vẫn gặp rất nhiều khó khăn.

Những yếu tố tăng tốc và kìm hãm trong hệ miễn dịch

Giá trị cơ bản của hệ miễn dịch là khả năng phân biệt "của cơ thể" với "không phải của cơ thể" nhờ đó các vi khuẩn, vi-rút và những mối nguy hiểm khác có thể bị tấn công và loại bỏ.

Tế bào T, một loại tế bào bạch cầu, là những “chiến binh” chủ chốt trong hệ thống bảo vệ này. Các tế bào T có các thụ thể gắn với với những cấu trúc bị nhận diện là “không phải của cơ thể” và những tương tác này kích hoạt hệ miễn dịch tham gia bảo vệ. Tuy nhiên, các protein phụ như các yếu tố tăng tốc tế bào T cũng phải có để kích hoạt đáp ứng miễn dịch toàn diện (xem hình).

Nhiều nhà khoa học đã đóng góp vào nghiên cứu cơ bản quan trọng này và xác định các protein khác có chức năng như “phanh hãm” trên các tế bào T, ức chế hoạt hóa miễn dịch. Sự cân bằng phức tạp giữa yếu tố tăng tốc và kìm hãm là cần thiết để kiểm soát chặt chẽ. Nó đảm bảo rằng hệ miễn dịch là tham gia vừa đủ vào cuộc tấn công chống lại các vi sinh vật ngoại lai đồng thời vẫn tránh không bị hoạt hóa quá mức có thể dẫn đến phá hủy tự miễn các tế bào và mô khỏe mạnh.

Một nguyên lý mới cho liệu pháp miễn dịch

Trong những năm 1990, tại phòng thí nghiệm ở Đại học California, Berkeley, James P. Allison đã nghiên cứu protein T-cell CTLA-4. Ông là một trong nhiều nhà khoa học đã quan sát thấy CTLA-4 có chức năng như một phanh hãm trên các tế bào T. Một số nhóm nghiên cứu khác đã khai thác cơ chế này như một đích trong điều trị bệnh tự miễn.

Tuy nhiên GS. Allison đã có một ý tưởng hoàn toàn khác. Ông đã phát triển một kháng thể có thể gắn với CTLA-4 và chặn chức năng của nó. Hiện ông đang tiến hành nghiên cứu xem liệu chặn CTLA-4 có thể giải phóng phanh hãm tế bào T và giải thoát cho hệ miễn dịch để tấn công các tế bào ung thư hay không. GS. Allison và đồng nghiệp đã thực hiện thí nghiệm đầu tiên vào cuối năm 1994, và rất phấn khởi khi thí nghiệm được lặp lại trong kì nghỉ Giáng sinh năm đó. Kết quả thật ngoạn mục.

Những con chuột bị ung thư đã được chữa khỏi khi điều trị bằng các kháng thể ức chế phanh và mở khóa hoạt động tế bào T chống ung thư. Mặc dù ít nhận được sự quan tâm từ ngành công nghiệp dược phẩm, GS. Allison đã tiếp tục nỗ lực mạnh mẽ của mình để phát triển chiến lược này thành một liệu pháp dành cho người. Kết quả đầy hứa hẹn đã sớm xuất hiện từ một số nhóm, và trong năm 2010 một nghiên cứu lâm sàng quan trọng cho thấy tác dụng nổi bật ở bệnh nhân u hắc tố ác tính giai đoạn muộn, một loại ung thư da. Ở một số bệnh nhân, các dấu hiệu ung thư còn lại đã biến mất. Kết quả đáng chú ý như vậy trước đó chưa từng được thấy nhóm bệnh nhân này.

Hình: Trên trái: Hoạt hóa tế bào T đòi hỏi thụ thể tế bào T gắn với các cấu trúc trên các tế bào miễn dịch khác được nhận diện là "không phải của cơ thể". Một protein có chức năng như một yếu tố tăng tốc tế bào T cũng cần thiết cho hoạt hóa tế bào T. CTLA- 4 hoạt động như một phanh hãm trên tế bào T ức chế chức năng của yếu tố tăng tốc. Dưới trái: Kháng thể (xanh lá) kháng CTLA-4 chặn chức năng của phanh dẫn đến hoạt hóa tế bào T và tấn công vào tế bào ung thư. Trên phải: PD-1 là một phanh hãm tế bào T khác ức chế hoạt hóa tế bào T. Dưới phải: Các kháng thể kháng PD-1 ức chế chức năng của phanh dẫn đến hoạt hóa tế bào T và tấn công hiệu quả cao vào tế bào ung thư.

Khám phá về PD-1 và tầm quan trọng của nó trong điều trị ung thư

Năm 1992, một vài năm trước khi phát hiện của GS. Allison, nhà khoa học người Nhật Tasuku Honjo đã khám phá ra PD-1, một protein khác biểu hiện trên bề mặt tế bào T. Quyết tâm làm sáng tỏ vai trò của nó, ông đã nghiên cứu tỉ mỉ chức năng của protein này trong một loạt các thí nghiệm tinh tế được thực hiện trong nhiều năm tại phòng thí nghiệm của ông ở Đại học Kyoto. Kết quả cho thấy PD-1, tương tự như CTLA-4, hoạt động như một phanh hãm tế bào T, nhưng vận hành qua một cơ chế khác (xem hình). Trong các thí nghiệm trên động vật, chặn PD-1 cũng tỏ ra là một chiến lược đầy hứa hẹn trong cuộc chiến chống ung thư, như được chứng minh bởi Honjo và một số nhóm nghiên cứu khác. Điều này đã mở đường cho việc sử dụng PD-1 như một đích tác dụng trong điều trị bệnh nhân. Sự phát triển trên lâm sàng tiếp tục diễn ra sau đó, và vào năm 2012 một nghiên cứu quan trọng đã chứng minh hiệu quả rõ ràng trong điều trị bệnh nhân với nhiều loại ung thư khác nhau. Kết quả rất ấn tượng, dẫn đến thuyên giảm lâu dài và có thể khỏi bệnh ở một số bệnh nhân bị ung thư di căn, một tình trạng trước đây bị xem là vô phương cứu chữa.

Hiện tại và tương lai của liệu pháp trạm kiểm soát miễn dịch trong điều trị ung thư

Sau các nghiên cứu ban đầu cho thấy hiệu quả của chặn CTLA-4 và PD-1, bước phát triển trên lâm sàng là rất ấn tượng. Bây giờ chúng ta biết rằng điều trị, thường được gọi là "liệu pháp điểm kiểm soát miễn dịch", đã thay đổi về cơ bản kết quả cho một số nhóm bệnh nhân bị ung thư giai đoạn muộn. Tương tự như các liệu pháp điều trị ung thư khác, những tác dụng phụ bất lợi cũng được nhìn thấy, có thể nghiêm trọng và thậm chí đe dọa tính mạng. Chúng được gây ra bởi đáp ứng miễn dịch hoạt động quá mức dẫn đến các phản ứng tự miễn, nhưng thường có thể kiểm soát được. Nghiên cứu tích cực tiếp tục tập trung vào việc làm sáng tỏ các cơ chế hoạt động, với mục tiêu cải thiện liệu pháp và giảm tác dụng phụ.

Trong hai chiến lược điều trị, liệu pháp trạm kiểm soát chống lại PD-1 đã chứng minh hiệu quả và kết quả tích cực trên nhiều loại ung thư, bao gồm ung thư phổi, ung thư thận, u lympho và u hắc tố ác tính. Các nghiên cứu lâm sàng mới chỉ ra rằng liệu pháp phối hợp, nhắm vào cả CTLA-4 và PD-1, thậm chí có thể hiệu quả hơn, như được chứng minh trên bệnh nhân u hắc tố ác tính. Vì vậy, GS. Allison và GS. Honjo đã truyền cảm hứng cho những nỗ lực phối hợp các chiến lược khác nhau để giải phóng “phanh hãm” hệ miễn dịch với mục đích loại bỏ các tế bào khối u hiệu quả hơn. Nhiều thử nghiệm trị liệu trạm kiểm soát hiện đang được tiến hành đối với hầu hết các loại ung thư, với đích tác dụng là những protein trạm kiểm soát mới.

Trong hơn 100 năm qua các nhà khoa học đã cố gắng huy động hệ miễn dịch vào cuộc chiến chống ung thư. Trước những khám phá đầu tiên của hai nhà khoa học đoạt giải Nobel năm nay, những bước tiến trên lâm sàng là khá khiêm tốn. Liệu pháp trạm kiểm soát hiện đã cách mạng hóa việc điều trị ung thư và đã làm thay đổi tận gốc sự nhìn nhận của chúng ta về cách quản lý ung thư.